关键词:
卤代修饰
IR-780
光热治疗
光动力治疗
活体成像
摘要:
光学治疗是一种新型肿瘤治疗手段,主要包括光动力(PDT)和光热(PTT)两种治疗模式,其利用特定波长的激光照射体内的光学治疗药物分别产生活性氧(ROS)和/或热量来治疗肿瘤。光学治疗药物是光学治疗的核心。目前PDT在临床上已经取得了广泛的应用;PTT虽然仍在临床试验阶段,却具有较好的转化前景。肿瘤光学治疗药物(纳米材料、有机小分子等)是生物医学、医药研发的前沿热点,其中有机小分子结构明确,通过简单修饰即可改变多种性能,并且在代谢安全性等方面比纳米材料更佳。
七甲川花菁有机小分子IR-780,不需要化学连接靶向配体,便能在多种肿瘤细胞及荷瘤模型上显示出良好的肿瘤靶向NIR荧光显影特性。利用IR-780本身来进行光学治疗,虽靶向性良好,但发现其水溶性较差、光稳定性不足,虽有疗效但无法完全消融肿瘤,对其纳米化会严重影响靶向性。IR-780羧基、磺酸基衍生物虽然水溶性增加,但靶向性稍差,且光学治疗效果仍不能令人满意。
在尽量不改变分子形貌,避免严重改变活体分布的情况下,本文设计合成IR-780的卤素取代化合物(卤素取代分子中的氢)以及多氟烷基取代物(取代吲哚N上连接的正丙基)两类小分子化合物,并分别对各分子的光学性质以及生物应用前景进行探索,具体研究内容如下:
(1)采用卤素原子取代IR-780分子中的氢,旨在增强母体分子的光稳定性、改善PTT和PDT效果。在维持IR-780本身具有的光学特性、肿瘤靶向性以及光学治疗效果的同时,各项特性得到了进一步的改善和增强。对合成的四种化合物进行核磁共振波谱测试证实成功得到目的产物。体外光热实验、溶液内活性氧检测及稳定性测试简单筛选出IR-780-Cl、IR-780-Br、IR-780-I等三种分子,尾静脉注射至荷瘤小鼠模型中进行活体肿瘤成像,观测到三种分子的肿瘤靶向能力具有明显的提高。更进一步的光学治疗实验中,IR-780-Br的治疗效果最优,且相较于IR-780具有显著的提升。
(2)利用亲脂性的氟原子有利于药物在细胞内的递送这一机理,引入含有氟原子的碳链取代了与IR-780吲哚氮原子上相连接的正丙基,构建了一个可以快速靶向蓄积到肿瘤组织的IR-780衍生物(IR-780F-4)。氟的电负性最强,将吲哚N上连接的正丙基替换为含氟长碳链也不会改变分子骨架。经过紫外吸收及荧光发射等光学测验结果看来,分子的光物理性质有所改变。体外光热升温效果、溶液内活性氧产出能力、激光照射下的稳定性等特性相较IR-780均有较显著的增强。经活体成像实验测试,含氟的长碳链取代明显加快了在活体内分布的动力学,同时保留了难得的肿瘤靶向性,在荷瘤裸鼠的肿瘤内靶向性蓄积的耗时明显缩短。具有潜在的生物、医学应用价值。